泷川雅美qvod Nature | 张龙课题组报谈乳酸感知卵白和乳酸化调整酶AARS1/2

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乳酸的十分堆积与多种疾病密切干系，包括肿瘤、炎症、缺血性挫伤、纤维化和器官移植失败等【1，2】。在癌症和免疫系统繁芜中，乳酸堆积都导致不良预后【3】。可是，胞内蕴蓄的乳酸是奈何被被感知的？乳酸感知后能触发什么样的下流信号通路并产生什么样的级联效应？这些都是未解之谜。

2024年9月25日，浙江大学张龙课题组在Nature杂志上发表了题为AARS1 and AARS2 Sense L-Lactate to Regulate cGAS as Globally Lysine Lactyltransferases的盘问论文，发现丙氨酰-tRNA合酶1（AARS1）与合酶2（AARS2），以及它们在大肠杆菌中的同源卵白AlaRS唐突感知L-乳酸蕴蓄，阐扬介导卵白组乳酸化的要道作用。通过都集L-乳酸，AlaRS和AARS1/2均唐突将一分子乳酸和一分子ATP径直催化产生一个位点的乳酸化修饰。这是自酰化修饰发现半个多世纪以来初度报谈不依赖辅酶A的催化响应历程，该响应实质上是将1分子葡萄糖的代谢居品（乳酸+ATP）齐备愚弄，通过共价加成到卵白上径直转换进犯卵白的功能。

乳酸干系重症大多与固有免疫低下或本身免疫繁芜干系。在高乳酸要求下，AARS2与环鸟苷酸-腺苷酸合成酶（cGAS）相互作用，径直介导cGAS卵白N-端（东谈主源cGAS-Lys131位点和鼠源cGAS-Lys156位点）发生乳酸化修饰，从而约束cGAS都集DNA和产生环鸟苷酸-腺苷酸（cGAMP）的本领，导致胞内免疫草率的失败。通过将乳酸化的cGAS卵白—cGASLac—与未乳酸化的对照卵白（cGASNon-Lac）对比发现，cGASLac与45-bp ISD的都集本领权贵缩短。未乳酸化的cGASNon-Lac与45bp DNA在体外快速造成较大、荧光强度更高且流动性更好的液滴，而乳酸化的cGASLac与DNA都集本领弱，倾向于自我荟萃造成小且呈凝胶状、荧光复正本领低的液滴。值得谨防的是，在与长链DNA如100-bp DNA或HT-DNA体外共孵育后，未乳酸化的cGASNon-Lac唐突有用造成具有较强流动性的液滴，而乳酸化的cGASLac倾向于荟萃造成胶状液滴。相较cGASNon-Lac，cGASLac的催化活性也受到了大幅度约束。临了，作家在多种小鼠模子中，考据了乳酸化修饰对cGAS活性的约束作用。因此，cGAS的乳酸化是约束免疫监视，导致疾病重症的一个进犯要素。

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该盘问不仅揭示了AARS1/2行动乳酸感知卵白和乳酸化修饰泛酶的的进犯脚色，还流露了乳酸堆积致疾病重症的机理。在本文2年多的审稿和修稿历程中连接有多篇著述报谈了AARS1和AARS2的相同功能【4-6】，这些盘问共同联袂设备了清新的范围和改日新的征途。

参考文件泷川雅美qvod

1 Zhang， D. et al. Metabolic regulation of gene expression by histone lactylation. Nature 574， 575-580， doi:10.1038/s41586-019-1678-1 (2019).

2 Certo， M.， Llibre， A.， Lee， W. & Mauro， C. Understanding lactate sensing and signalling. Trends End泷川雅美qvodocrinol Metab 33， 722-735， doi:10.1016/j.tem.2022.07.004 (2022).

3 Li， X. et al. Lactate metabolism in human health and disease. Signal Transduct Target Ther 7， 305， doi:10.1038/s41392-022-01151-3 (2022).

4 Mao， Y. et al. Hypoxia induces mitochondrial protein lactylation to limit oxidative phosphorylation. Cell research 34， 13-30， doi:10.1038/s41422-023-00864-6 (2024).

5 Ju， J. et al. The alanyl-tRNA synthetase AARS1 moonlights as a lactyltransferase to promote YAP signaling in gastric cancer. J Clin Invest 134， doi:10.1172/jci174587 (2024).

6 Zong， Z. et al. Alanyl-tRNA synthetase， AARS1， is a lactate sensor and lactyltransferase that lactylates p53 and contributes to tumorigenesis. Cell 187， 2375-2392.e2333， doi:10.1016/j.cell.2024.04.002 (2024).

https://doi.org/10.1038/s41586-024-07992-y

责编|探索君

排版|探索君

著述开端|“BioArt”

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